ในตอนที่จอห์นนี่ เดปป์เป็นมือกีต้าร์ให้กับวง The Kids เขาได้คบหาดูใจกับ Lori Anne Allison พี่สะใภ้ของ Bruce Witkin มือเบสและนักร้องนำของวง จนกระทั่งวันที่ 24 ธันวาคม 1983 ทั้งคู่ก็ได้แต่งงานกัน จอห์นนี่ เดปป์ได้เปลี่ยนอาชีพหลักจากการเป็นนักดนตรีมาเป็นเซลล์แมนขายปากกาทางโทรศัพท์ ซึ่งเขาบอกว่านั่นเป็นครั้งแรกที่ถือเป็น การแสดง สำหรับเขา เพราะเขาต้องเปลี่ยนเสียงไปเรื่อย ๆ ในการโทรศัพท์หาลูกค้าแต่ละคน

หลังจากที่ใช้ชีวิตร่วมกันได้เพียง 2 ปี ทั้งคู่ก็หย่าร้างกันในปี ค.ศ. 1985 แต่ยังคงเป็นเพื่อนที่ดีต่อกันอยู่ ลอรี่เชื่อว่าจอห์นนี่ เดปป์มีพรสวรรค์ เธอจึงได้แนะนำเขาให้รู้จักกับนิโคลัส เคจ ผู้ที่กำลังมีผลงานการแสดงในเรื่อง Rumble Fish และเป็นผู้ที่ผลักดันให้จอห์นนี่ เดปป์เข้าสู่วงการบันเทิง

1984 - 1994

นิโคลัส เคจ ได้พาจอห์นนี่ไปทำความรู้จักกับ Tracey Jacobs ซึ่งเป็นเอเย่นส์ที่เขารู้จัก เมื่อเทรซี่เห็นจอห์นนีเป็นครั้งแรก เธอก็เกิดความเอ็นดูเขาทันที ประจวบเหมาะกับที่ผู้กำกับอย่าง Wes Craven กำลังจะถ่ายทำหนังเรื่องใหม่โดยที่กำลังแคสติ้งนักแสดงนำ เทรซี่จึงได้ชักชวนจอห์นนี่ให้ลองไปแคสบทนำ ทั้ง ๆ ที่บุคลิกของเขาในตอนนั้นไม่ได้ตรงกับตัวละครเลย แต่โชคเข้าข้างเขาเมื่อลูกสาวของ Wes Craven และเพื่อน ๆ ของเธอ ต่างถูกใจในตัวเขา ทำให้เขาได้รับบทนำในหนังสยองขวัญปี 1984 เรื่อง A Nightmare on Elm Street และถือเป็นหนังเรื่องแรกของจอห์นนี่ เดปป์

จากนั้นจอห์นนี่ก็ได้รับบทเล็ก ๆ ในหนังหลายเรื่อง จนกระทั่งเขาถูกอ้อนวอนให้รับบท Officer Tom Hanson นายตำรวจหนุ่มนอกเครื่องแบบที่ปลอมตัวเป็นนักเรียนไฮสคูลในซีรีส์เรื่อง 21 Jump Street (ออกอากาศในปี 1987 - 1991) ซึ่งทำให้เขาโด่งดังและเป็นขวัญใจวัยรุ่นในอเมริกาเพียงชั่วข้ามคืน

จอห์นนี่ตัดสินใจสลัดคราบขวัญใจวัยรุ่น โดยการเลือกรับบทนำในเรื่อง Cry-Baby (ปี 1990) และในปีเดียวกันนั้นเขาก็ได้ร่วมงานกับ ทิม เบอร์ตัน ในเรื่อง Edward Scissorhands ซึ่งเป็นบทบาทที่ทำให้ชื่อเสียงของจอห์นนี เดปป์เริ่มโด่งดังมากขึ้นในต่างประเทศ หลังจากนั้นเขาก็รับบทในหนังเล็ก ๆ อีกหลายเรื่องซึ่งถึงแม้จะไม่ใช่หนังทำเงิน แต่ก็ได้รับกระแสวิพากษ์วิจารณ์ออกมาในแง่บวกเป็นส่วนใหญ่ไม่ว่าจะเป็น Arizona Dream (ปี 1992) , Benny & Joon และ What's Eating Gilbert Grape (ปี 1993) ก่อนจะกลับมาร่วมงานกับ ทิม เบอร์ตัน อีกครั้งในเรื่อง Ed Wood (film) ในปี 1994 รวมถึงรับบทนำในเรื่อง Don Juan DeMarco อีกด้วย

1995 - 2004

ในปี 1995 เขาได้ร่วมงานกับ จิม จาร์มุช ผู้กำกับหนังอินดี้ ในหนังขาวดำเรื่อง Dead Man และได้รับบทนำในหนังอาชญากรรมระทึกขวัญเรื่อง Nick of Time ที่มีรายได้และคำวิจารณ์ออกมาไม่ดีนัก จอห์นนี่ไม่มีผลงานออกมาในปี 1996 ต่อมาในปี 1997 เขาก็ได้รับบทนำในเรื่อง Donnie Brasco ซึ่งสร้างจากเรื่องจริงของ FBI ที่ปลอมตัวไปอยู่ในแก๊งค์มาเฟียนานถึง 6 ปี ผลงานอีกเรื่องในปี 1997 ของจอห์นนี่คือเรื่อง The Brave ผลงานที่เขาร่วมเขียนบทกับพี่ชาย และกำกับภาพยนตร์ด้วยตัวเอง The Brave เป็นหนึ่งในหนังที่ถูกคัดเลือกให้ฉายในเทศกาลหนังเมืองคานส์ในปีนั้น แต่กลับได้รับกระแสตอบรับไม่ดีจากนักวิจารณ์ในอเมริกา ทำให้เขาตัดสินใจไม่นำหนังเรื่องนี้เข้าฉายในอเมริกา

ปี 1998 จอห์นนี่ เดปป์ได้รับบทบาทที่น่าสนใจอีกเรื่อง นั่นคือเรื่อง Fear and Loathing in Las Vegas (film) จากนิยายในชื่อเรื่องเดียวกันของนักเขียนชื่อดังอย่าง Hunter S. Thompson ซึ่งเป็นหนึ่งในนักเขียนที่จอห์นนี่โปรดปรานมากที่สุด และในปี 1999 จอห์นนีก็รับบทนำในภาพยนตร์ถึง 3 เรื่องซึ่งเป็นหนังแนวสยองขวัญทั้งหมด คือ The Ninth Gate , The Astronaunt's Wife และการกลับมาร่วมงานกับทิม เบอร์ตัน อีกครั้งใน Sleepy Hollow

ปี 2000 มีภาพยนตร์ที่เขาแสดงออกฉาย 3 เรื่อง แต่แต่ละเรื่องก็เป็นแค่บทเล็ก ๆ เท่านั้น คือบทยิปซีใน The Man Who Cried , บทสาวประเภทสองใน Before Night Falls และนักแสดงสมทบใน Chocolat ซึ่งเป็นหนังที่ได้เข้าชิงรางวัลออสการ์ในปีนั้นด้วย นอกจากนั้นเขายังเป็นนักแสดงรับเชิญในซีรีส์เรื่อง The Fast Show ในตอนที่มีชื่อว่า The Last Ever Fast Show ก่อนที่จะรับบทนำในหนังปี 2001 อีกสองเรื่อง Blow ซึ่งเป็นเรื่องจริงของพ่อค้ายาเสพติดข้ามชาติ และอีกเรื่องคือ From Hell ซึ่งเป็นเรื่องเกี่ยวกับอาชญากรชื่อดังอย่าง Jack the Ripper

จอห์นนี เดปป์ไม่มีผลงานออกมาในปี 2002 แต่ในปี 2003 กลับกลายเป็นปีที่มีการเปลี่ยนแปลงครั้งยิ่งใหญ่ในชีวิตนักแสดงของเขาเมื่อจอห์นนี่ เดปป์ตัดสินใจรับบทกัปตันแจ็ก สแปร์โรว ในเรื่อง Pirates of the Caribbean: The Curse of the Black Pearl ซึ่งกลายเป็นบทบาทที่ประสบความสำเร็จมากที่สุดในชีวิตการแสดงของเขา และทำให้เขาได้เข้าชิงรางวัลออสการ์ในฐานะ นักแสดงนำชายยอดเยี่ยม เป็นครั้งแรก รวมถึงยังเป็นหนังคนแสดงเรื่องแรกของค่ายดิสนีย์ที่ได้เข้าชิงรางวัลออสการ์อีกด้วย นอกจากเรื่อง Pirates of the Caribbean: The Curse of the Black Pearl แล้ว จอห์นนี่ เดปป์ก็มีผลงานแอ็กชั่นอีกเรื่องในปี 2003 นั่นคือ Once Upon A Time in Mexico

ในปี 2004 จอห์นนี่ เดปป์มีผลงานสยองขวัญเรื่อง Secret Window และได้ให้เสียงตัวละครในการ์ตูนซีรีส์ที่ฉายทางโทรทัศน์เรื่อง King of the Hill ก่อนจะเป็นนักแสดงรับเชิญในหนังฝรั่งเศสเรื่อง Ils se marièrent et eurent beaucoup d'enfants รวมถึงรับบทนำในเรื่อง Finding Neverland และ The Libertine และบทบาทใน Finding Neverland ก็ทำให้เขาได้เข้าชิงออสการ์เป็นครั้งที่ 2 อีกด้วย

2005 - ปัจจุบัน

ในปี 2005 จอห์นนี่กลับมาร่วมงานกับทิม เบอร์ตันอีกครั้ง ในภาพยนตร์เรื่อง Charlie and the Chocolate Factory ซึ่งถือเป็นหนังอีกเรื่องที่ประสบความสำเร็จอย่างสูงในอาชีพการแสดง นอกจากนั้น เขาก็ยังได้ให้เสียงพากย์ในแอนิเมชั่นเรื่อง Corpse Bride ซึ่งเป็นภาพยนตร์แอนิเมชั่นที่กำกับโดยทิม เบอร์ตันเช่นเดียวกัน

ปี 2006 และ 2007 จอห์นนี เดปป์กลับมารับบทกัปตันแจ็ก สแปร์โรว อีกครั้งในภาพยนตร์ภาคต่อของ Pirates of the Caribbean: The Curse of the Black Pearl โดยภาค 2 ที่ออกฉายในปี 2006 ใช้ชื่อว่า Pirates of the Caribbean: Dead Man's Chest ซึ่งเป็นภาพยนตร์เรื่องแรกของจอห์นนี่ที่ทำรายได้ถึงพันล้านเหรียญทั่วโลกและภาคที่ออกฉายในปี 2007 ใช้ชื่อภาคว่า Pirates of the Caribbean: At World's End และในปี 2007 เขาก็กลับไปร่วมงานกับทิม เบอร์ตันเป็นครั้งที่ 6 ในภาพยนตร์เพลงเรื่อง Sweeney Todd: The Demon Barber of Fleet Street ซึ่งทำให้เขาได้รับรางวัลนักแสดงนำชายยอดเยี่ยม สาขาภาพยนตร์เพลงหรือตลกได้เป็นครั้งแรก

จอห์นนี เดปป์เว้นวรรคการแสดงไปหนึ่งปี ต่อมาในปี 2009 เขาได้ให้เสียงพากย์ในแอนิเมชั่นชื่อดังที่ฉายทางโทรทัศน์อย่าง SpongeBob SquarePants ในตอนพิเศษที่ใช้ชื่อตอนว่า SpongeBob SquarePants vs. The Big One ก่อนที่จะเป็นนักแสดงรับเชิญในภาพยนตร์เรื่อง The Imaginarium of Doctor Parnassus แทนที่ฮีธ เลดเจอร์ที่เสียชีวิตในขณะที่ภาพยนตร์ยังถ่ายทำไม่เสร็จ และในปีเดียวกันนั้นจอห์นนีก็ได้รับบทนำในภาพยนตร์แนวอาชญากรรมที่สร้างจากเรื่องจริงอย่าง Public Enemies อีกด้วย

ปี 2010 จอห์นนี เดปป์รับบทนำในภาพยนตร์เรื่อง Alice in Wonderland ซึ่งถือเป็นการร่วมงานกับทิม เบอร์ตันเป็นครั้งที่ 7 ซึ่งภาพยนตร์เรื่องนี้ประสบความสำเร็จในแง่ของรายได้อย่างสูงและทำรายได้กว่าพันล้านเหรียญทั่วโลก ในปีเดียวกันนั้นจอห์นนีก็ได้แสดงในหนังแอ็กชั่นเรื่อง The Tourist ซึ่งทำให้ในปีนั้นเขาได้ถูกเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลลูกโลกทองคำในสาขานักแสดงนำชายยอดเยี่ยมในภาพยนตร์เพลงหรือตลกจาก 2 บทบาทคือบท Mad Hatter จาก Alice in Wonderland และบท Frank Tupelo จาก The Tourist

จอห์นนี่ เดปป์ได้ให้เสียงพากย์ในภาพยนตร์แอนิเมชั่นที่ออกฉายปี 2011 เรื่อง Rango ซึ่งเป็นภาพยนตร์แอนิเมชั่นที่ได้รางวัลออสการ์ในสาขาแอนิเมชั่นยอดเยี่ยม และเขายังกลับมารับบทกัปตันแจ็ก สแปร์โร่ว อีกครั้งในภาพยนตร์เรื่อง Pirates of the Caribbean: On Stranger Tides ซึ่งเป็นภาพยนตร์เรื่องที่สามของจอห์นนี เดปป์ที่ทำรายได้มากกว่าพันล้านเหรียญทั่วโลก และทำให้ในตอนนี้เขายังคงเป็นนักแสดงเพียงคนแรกและคนเดียวที่มีภาพยนตร์ที่แสดงนำทำรายได้ถึงพันล้านเหรียญมากที่สุดในโลก และจอห์นนีก็มีภาพยนตร์อีกเรื่องของเขาที่ออกฉายในปี 2011 ถึงแม้จะถ่ายทำมาตั้งแต่ปี 2009 ก็คือ The Rum Diary ซึ่งเป็นภาพยนตร์อีกเรื่องที่สร้างมาจากนิยายของHunter S. Thompson นอกจากนั้นเขายังเป็นนักแสดงรับเชิญในซีรีส์เรื่อง Life's Too Short อีกด้วย

ปี 2012 จอห์นนี เดปป์ได้กลับไปรับบทเป็น Tom Hanson ในภาพยนตร์เรื่อง 21 Jump Street ซึ่งดัดแปลงมาจากซีรีส์ที่เขาเคยแสดงนำไว้เมื่อนานมาแล้ว ก่อนที่จะกลับไปร่วมงานกับทิม เบอร์ตันเป็นครั้งที่ 8 ในภาพยนตร์เรื่อง Dark Shadows และเขาได้ให้เสียงพากย์เป็นตัวละครชื่อ Edward Scissorhands ในแอนิเมชั่นทางโทรทัศน์เรื่อง Family Guy ซึ่งมีคาแร็กเตอร์ตรงกับตัวละครที่เขาเคยแสดงเอาไว้ในภาพยนตร์ปี 1990

ปี 2013 มีภาพยนตร์ของจอห์นนี เดปป์ออกฉายเพียงสองเรื่องคือ The Lone Ranger ภาพยนตร์ฟอร์มยักษ์ที่ไม่ประสบความสำเร็จทั้งทางรายได้และคำวิจารณ์ และเรื่อง Lucky Them หนังอินดี้ซึ่งเขาเป็นนักแสดงรับเชิญโดยที่ไม่คิดค่าตัวในการแสดง

ภาพยนตร์เรื่องล่าสุดในปี 2014 ของจอห์นนี เดปป์คือภาพยนตร์แนวปรัชญา-ไซไฟเรื่อง Transcendence ที่ถือเป็นภาพยนตร์อีกเรื่องของเขาที่ไม่ประสบความสำเร็จทั้งในแง่ของรายได้และคำวิจารณ์ ส่วนผลงานอื่น ๆ ที่มีคิวเข้าฉายในปี 2014 ก็คือเรื่อง Tusk และ London Fields ที่เขาเป็นนักแสดงรับเชิญ และภาพยนตร์เพลงแนวแฟนตาซีผจญภัยฟอร์มยักษ์จากดิสนีย์ซึ่งเขารับบทเป็นหมาป่าในตอนของหนูน้อยหมวกแดงอย่างเรื่อง Into the Woods

ภาพยนตร์ที่เข้าฉายในปี 2015 ของเขาคือเรื่อง Mortdecai และภาพยนตร์อีกเรื่องที่จะเข้าฉายในเดือนกันยายน 2015 คือภาพยนตร์อาชญากรรมที่สร้างจากเรื่องจริงของ Whitey Bulger เรื่อง Black Mass

ภาพยนตร์ที่จะเข้าฉายในปี 2016 คือ Through the Looking Glass ซึ่งเป็นภาคต่อของภาพยนตร์เรื่อง Alice in Wonderland ในปี 2010

และภาพยนตร์ที่จะเข้าฉายในปี 2017 คือเรื่อง Pirates of the Caribbean: Dead Men Tell No Tales ซึ่งกำลังถ่ายทำที่ออสเตรเลีย จอห์นนีได้ให้สัมภาษณ์ไว้ว่านี่อาจจะเป็นการรับบทบาทเป็นกัปตันแจ็ก สแปร์โร่วเป็นครั้งสุดท้ายของเขา

ส่วนผลงานอื่น ๆ ของเขานอกจากในด้านภาพยนตร์และดนตรีแล้ว จอห์นนี่ก็ได้เซ็นสัญญาเป็น Brand Ambassador คนใหม่ให้กับ Parfums Christian Dior ที่จะเปิดตัวในเดือนกันยายน 2015 อีกด้วย